Figlio di Amenofi II, inizialmente non destinato alla successione, fu educato a Menfi lontano dall'influenza del clero di Amon, sempre piu' potente.

Si narra di Thutmose IV sulla stele della sfinge di Giza, ora a Roma; represse la solita rivolta siriana, anche se in questa area, ora la vera forza emergente e' costituita dai Mitanni e, sopratutto, dagli Ittiti.

Il faraone si alleo' cosi' con i Mitanni al fine di meglio fronteggiare il pericolo ittita non senza perfezionare l'alleanza attraverso il suo matrimonio con Maramuia, figlia di Artatama, re dei Mitanni: fu questa la prima volta che l'Egitto ebbe una regina straniera.

Domo' una rivolta in Nubia e compi' i lavori di disseppellimento della sfinge di Giza.

Nella sua tomba, la KV43 nella Valle dei Re a Tebe, e' conservata la sponda del suo cocchio da guerra, mentre la sua mummia fu rinvenuta nella tomba di suo padre Amenofi II.